Tirzepatida vs Semaglutida

La tirzepatida y la semaglutida son péptidos basados en incretinas de acción prolongada administrados por inyección subcutánea semanal. La semaglutida, aprobada primero, estableció el estándar moderno de pérdida de peso con agonistas GLP-1 (≈15 % del peso basal con 2,4 mg). La tirzepatida elevó ese techo al añadir agonismo del receptor GIP, produciendo reducciones medias del 20–22 % con 15 mg en el programa SURMOUNT y superando a la semaglutida cara a cara en SURPASS-2. La semaglutida conserva una ventaja única: un ensayo completo de resultados cardiovasculares (SELECT, 2023) en obesidad sin diabetes. La elección clínica depende del objetivo terapéutico, la tolerancia previa, las comorbilidades y el acceso.

La semaglutida es un análogo de 31 aminoácidos del GLP-1 nativo con dos sustituciones estratégicas (Aib8, Arg34) y un di-ácido graso C-18 que favorece la unión a la albúmina. El resultado es resistencia enzimática a la DPP-4 y una vida media de aproximadamente siete días. El agonismo de los receptores GLP-1 en las células β pancreáticas amplifica la liberación de insulina dependiente de glucosa; los receptores centrales en el núcleo arqueado hipotalámico y el tronco encefálico reducen el hambre, ralentizan el vaciamiento gástrico y atenúan la señal de recompensa alimentaria.

La tirzepatida es un péptido sintético de 39 aminoácidos diseñado sobre el esqueleto del GIP nativo y activa AMBOS receptores, GIP y GLP-1, con potencia equilibrada. Añadir agonismo GIP parece mejorar la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo, modular el gasto energético y contrarrestar parte de las náuseas asociadas a la activación pura de GLP-1. Un ácido graso C-20 prolonga la vida media a aproximadamente cinco días. El agonismo dual —no una mayor potencia GLP-1 por sí sola— es la base mecanística de la mayor señal de pérdida de peso.

SURMOUNT-1 (NEJM 2022) asignó aleatoriamente a 2 539 adultos sin diabetes a placebo o tirzepatida semanal 5/10/15 mg durante 72 semanas. Las reducciones medias de peso fueron del 15,0 %, 19,5 % y 20,9 % — frente al 3,1 % con placebo. Más de la mitad del brazo de 15 mg perdió ≥20 % del peso basal. STEP-1 (NEJM 2021) aleatorizó a 1 961 adultos a semaglutida semanal 2,4 mg o placebo durante 68 semanas: pérdida media del 14,9 % frente al 2,4 %.

El único ensayo cara a cara, SURPASS-2 (NEJM 2021), inscribió a 1 879 adultos con diabetes tipo 2 y comparó tirzepatida 5/10/15 mg con semaglutida 1 mg durante 40 semanas. Todas las dosis de tirzepatida produjeron reducciones superiores de HbA1c y peso; el brazo de 15 mg logró un cambio medio de −11,2 kg frente a −5,7 kg con semaglutida. Cabe notar que este estudio usó la dosis de 1 mg para diabetes y no la de 2,4 mg para obesidad, por lo que la brecha en poblaciones obesas puras es algo menor de lo que SURPASS-2 sugiere.

En diabetes tipo 2, tirzepatida 15 mg reduce la HbA1c en 2,0–2,4 puntos porcentuales en el programa SURPASS; semaglutida 1 mg alcanza 1,5–1,8 puntos y 2,0 mg aproximadamente 2,0 puntos (SUSTAIN-FORTE). Ambos producen mejoras robustas de glucemia en ayunas y postprandial y son neutros o favorables al peso frente a casi cualquier antihiperglucemiante oral.

La semaglutida es actualmente el único péptido de esta clase con datos completos de resultados cardiovasculares en obesidad sin diabetes. SELECT (NEJM 2023) aleatorizó a 17 604 adultos con enfermedad CV previa e IMC ≥27 a semaglutida 2,4 mg o placebo. En una media de 40 meses, los MACE (muerte CV, IM no fatal, ictus no fatal) se redujeron un 20 % (HR 0,80; IC 95 % 0,72–0,90). En diabetes tipo 2, SUSTAIN-6 y PIONEER 6 ya habían mostrado beneficio CV. Los ensayos CV de tirzepatida (SURPASS-CVOT vs dulaglutida y SURMOUNT-MMO en obesidad) están en curso, con lecturas esperadas entre 2025 y 2027.

Ambos péptidos requieren titulación lenta para mitigar los efectos GI. Semaglutida para obesidad: 0,25 mg semanal ×4 → 0,5 → 1,0 → 1,7 → 2,4 mg de mantenimiento (≈20 semanas hasta dosis objetivo). Tirzepatida: 2,5 mg semanal ×4 → 5 → 7,5 → 10 → 12,5 → 15 mg, escalando 2,5 mg cada cuatro semanas si se tolera.

Inyectar por vía subcutánea en abdomen, muslo o brazo, rotando sitios. Al cambiar DE semaglutida A tirzepatida, la mayoría de los clínicos hace un lavado de una semana y reinicia la titulación a 2,5 mg, independientemente de la dosis previa de semaglutida, porque no existe equivalencia de dosis validada entre las dos moléculas. Mantener el escalón actual de dosis durante más tiempo es preferible a forzar el paso a través de náuseas intolerables.

Ambos comparten el perfil de efectos adversos de la clase GLP-1: náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, reflujo y, raramente, pancreatitis o eventos biliares. En SURPASS-2, las tasas de eventos GI fueron en general similares. Los usuarios de tirzepatida a veces reportan algo más de náuseas en la titulación inicial pero mejor tolerancia a largo plazo, posiblemente porque el agonismo GIP atenúa la señal central de náuseas en estado estable. Las tasas de discontinuación por eventos adversos fueron ~5–7 % con tirzepatida y ~4–6 % con semaglutida.

• Ambos llevan una advertencia de caja negra en EE. UU. por tumores de células C medulares observados en modelos roedores; contraindicados con antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o NEM-2.
• Pancreatitis aguda rara: suspender si aparece dolor abdominal severo y persistente.
• El vaciamiento gástrico enlentecido puede retrasar la absorción de medicamentos orales, incluidos anticonceptivos hormonales.
• No usar en embarazo ni lactancia. Suspender al menos 2 meses antes de una concepción planeada.
• Precaución en gastroparesia severa, cirugía bariátrica previa o enfermedad biliar activa.

• SURMOUNT-1 — Tirzepatida semanal para obesidad

  New England Journal of Medicine · 2022

  2 539 adultos; pérdida media de peso del 15,0 %, 19,5 % y 20,9 % con 5, 10 y 15 mg frente al 3,1 % con placebo a las 72 semanas.

• STEP-1 — Semaglutida 2,4 mg en sobrepeso/obesidad

  New England Journal of Medicine · 2021

  1 961 adultos; pérdida media del 14,9 % frente al 2,4 % con placebo a las 68 semanas.

• SURPASS-2 — Tirzepatida vs semaglutida 1 mg en DT2

  New England Journal of Medicine · 2021

  Todas las dosis de tirzepatida produjeron reducciones superiores de HbA1c y peso a las 40 semanas.

• SELECT — Semaglutida y eventos CV en obesidad sin diabetes

  New England Journal of Medicine · 2023

  17 604 pacientes; reducción relativa de MACE del 20 % en una media de 40 meses.